Psyche & Brein,  nr. 1-2016. Door Markus Dahlem 2014

Het mysterie van migraine

Migraine is behalve een zeer belastende ook een nogal mysterieuze aandoening. In een poging het raadsel eindelijk eens op te lossen, richten onderzoekers hun aandacht nu op de zogeheten aura's -visuele verschijnselen die vaak aan een migraineaanval voorafgaan. Die aura's lijken verband te houden met een golf van elektrische activiteit die door de hersenschors loopt.

Tussentitel: 'Mijn eigen ervaringen als migrainepatiŽnt wekten al vroeg mijn belangstelling voor het brein, en dan vooral voor de visuele waarneming.' Oliver Sacks (1933-2015), neuroloog en succesvol auteur, onder andere van de bestseller 'Migraine' (1970).



Na het middageten kreeg mevrouw Pogge migraine. Migraine is hoofdpijn, ook als je helemaal geen hoofdpijn hebt.' Dat schreef Erich Kšstner in 1931 in zijn kinderboek PŁnktchen und Anton. Die vileine opmerking bevat zeker een kern van waarheid: zo'n vijf procent van de migrainepatiŽnten voelt helemaal geen pijn of heeft af en toe een aanval zonder pijn. Maar dat is natuurlijk geen reden om migraine dan maar af te doen als een ingebeelde ziekte, zoals wel eens gebeurt. Kennelijk is de hoofdpijn slechts een symptoom van deze complexe aandoening, waarvan de oorzaken nog altijd niet volledig zijn opgehelderd.    
    Migraine is een volksziekte. Twee op de vijf vrouwen en een op de vijf mannen hebben er minstens eenmaal in hun leven mee te kampen. Daarmee is migraine verantwoordelijk voor bijna drie procent van de totale ziektelast wereldwijd, zoals bleek uit een onderzoek van de wereldgezondheidsorganisatie WHO. Dat onderzoek, voor het eerst uitgevoerd in 1990 en geactualiseerd in 2010, brengt tal van ziektebeelden in kaart en kijkt daarbij niet alleen naar de mortaliteit, maar ook naar de impact op de kwaliteit van leven. Op deze ranglijst staat migraine op de achtste plaats van de kwalen die de zwaarste belasting met zich meebrengen ó en zelfs op de eerste plaats als we alleen de neurologische aandoeningen in ogenschouw nemen. Ongeveer 1 procent van alle mensen heeft minstens eenmaal per week een migraine-aanval. Soms heeft de patiŽnt tijdens zo'n
aanval ook een vervormde waarneming van zijn/haar eigen lichaam of van de omgeving. In 1995 heeft de arts John Todd daarvoor de term `Alice-in-wonderland'-syndroom gemunt. In de gelijknamige roman van Lewis Caroll (1832-1898) krimpt de titelheldin plotseling nadat ze van een paddestoel heeft gegeten, om even later zo groot als een reus te worden. Men vermoedt dat Caroll, die eigenlijk Charles Lutwidge Dodgson heette en zelf aan migraine leed, zich heeft laten inspireren door een veel voorkomend symptoom van de ziekte: de migraine-aura.   
    Vanwege de spirituele connotaties van dat woord lijkt de term 'aura' een beetje ongelukkig gekozen. Zulke verschijnselen, die zich manifesteren als een soort mystieke halo rondom een object, komen daadwerkelijk voor. De visioenen in de vorm van lichtverschijnselen die de apostelen hadden volgens de Bijbel voldoen aan de klassieke diagnostische criteria voor een migraineaanval. En ook mystica Hildegard von Bingen (1098-1179) vertoonde hallucinatoire symptomen, die zijzelf interpreteerde als goddelijke verschijningen.
    Naast optische fenomenen rekenen medici ook andere waarnemingen en uitvalsverschijnselen tot de migraine-aura's. Zo'n uitvalsverschijnsel is bijvoorbeeld een blinde vlek in het blikveld of gevoelloosheid in bepaalde delen van de huid. Sommige patiŽnten hebben een kriebelend gevoel op de arm, zonder dat daar een aanwijsbare oorzaak voor is, of ze horen een rinkelend of ruisend geluid of stemmen. Ook komt het voor dat men een vreemde smaak in de mond krijgt of niet meer op het juiste woord kan komen. Een aangrijpend voorbeeld van het laatstgenoemde verschijnsel overkwam de Amerikaanse tv-presentatrice Serene Branson. Tijdens een verslag van de uitreiking van de Grammy Awards verviel zij plotseling in een onverstaanbaar gebrabbel. De live-uitzending moest worden onderbroken, maar de opname werd nog vaak bekeken op internet. Later vertelde Branson dat die aanval voor haar een waarschuwing was geweest dat ze wat kalmer aan moest doen en beter op haar gezondheid letten.

Voorboden van de pijn
Normaliter begint een migraine-aura geleidelijk en houdt vervolgens heel lang aan. Zelfs wanneer er meerdere aura's optreden, houdt de aurafase in de regel na een paar uur op en gaat dan over in de hoofdpijnfase (zie kader op deze pagina). Onderzoekers breken zich al geruime tijd het hoofd over vragen als: Wat gebeurt er tijdens een migraine-aura in de hersenen? Welke fysiologische processen liggen eraan ten grondslag? En welke relatie bestaat er tussen die aura's en andere symptomen, en dan met name de vaak martelende pijn?
    In het geval van visuele aura's verschijnen er vaak karakteristieke vormen in het gezichtsveld. De patiŽnt ziet plotseling bijvoorbeeld sikkelvormige zigzagpatronen, zogeheten flikkerscotomen (zie afbeelding pag. 36), die soms bewegen, groter worden of ineenstorten. In dat laatste geval blijft er op de plaats van het flikkerscotoom een blinde vlek achter, een `absoluut scotoom'. Na ongeveer een uur keert het volledige gezichtsvermogen weer terug, maar vaak is gedurende de hele migraineaanval de gezichtsscherpte verminderd. De typerende zaagtandpatronen van de aura's worden ook wel fortificaties genoemd, omdat ze doen denken aan de verdedigingswerken rondom een vesting.
     Al deze verschijnselen zijn niet het gevolg van reŽle prikkels. De neuronen vuren als het ware uit eigen beweging en creŽren zo de diverse patronen. Vorm en verloop van de fortificaties verraden echter wel een en ander over de vraag welke hersencellen erbij betrokken zijn. Cruciaal is daarbij de architectuur van de hersenschors. De zenuwcellen van de visuele cortex zijn niet willekeurig verdeeld, maar keurig geordend op grond van hun functie. De verschillende typen neuronen verwerken elk een bepaalde eigenschap, zoals vorm, omtrek of kleur. Ze vuren wanneer ze hun 'favoriete' prikkel ontdekken. Om die reden worden ze ook wel detectorcellen genoemd. In de primaire visuele cortex (V1) zitten bijvoorbeeld detectoren die randen identificeren en die in verband worden gebracht met de zigzagranden van de fortificaties. Als die neuronen vuren, verschijnen er randen in het gezichtsveld.
    Ook andere types migraine-aura's zijn op die manier te verklaren, want elk gebied van de hersenschors heeft zijn eigen gespecialiseerde functie. Dus wanneer de neuronale activiteit zich verder uitbreidt door de hersenschors, kunnen de fortificaties plaatsmaken voor andere fenomenen, zoals kleurenblindheid, prosopagnosie (het onvermogen om gezichten te herkennen), apraxie (het onvermogen bepaalde lichaamsdelen doelgericht te bewegen) of afasie (het onvermogen een voorwerp te benoemen). Zelfs bizarre metamorfosen als het `Alice-in-wonderland'-syndroom behoren tot de mogelijkheden. In de grote verscheidenheid van de migraine-aura's weerspiegelt zich dus de structuur van ons brein. Het zijn als het ware omgekeerde neuronale landkaarten die zichtbaar maken hoe de diverse cognitieve functies over de hersenen verdeeld zijn. Hersenonderzoeker Bernhard Hassenstein (geb. 1922) noemde de migraine-aura's dan ook 'een door de natuur geschonken voorrecht om in je eigen brein te kunnen kijken'.
    Maar waarom vuren de neuronen gedurende zo'n aura eerst met verhoogde intensiteit, om vervolgens te verstommen en daardoor uitvalsverschijnselen in het gezichtsveld te veroorzaken? Tot de millenniumwisseling gingen de meeste onderzoekers ervan uit dat dat simpelweg een kwestie was van een verstoorde bloedtoevoer in de betreffende hersengebieden. Gedurende de aura zou er dan tijdelijk minder bloed worden aangevoerd, maar na een tijdje zou de bloedtoevoer weer toenemen tot boven het normale niveau en de bloedvaten oprekken, met als resultaat: hoofdpijn. Volgens deze theorie zouden veranderingen in de bloedtoevoer pas in tweede instŠntie leiden tot de activering van hersencellen. Maar al in de jaren '80 van de vorige eeuw stuitte men op indirecte aanwijzingen die deden vermoeden dat het precies andersom is: de activiteit van de hersencellen gaat vooraf aan de veranderingen in de bloedvaten.
    De onderzoekers werden op dat spoor gezet door onder andere de aantekeningen van Paul VanValkenburgh. Deze Amerikaanse ingenieur had jarenlang zijn fortificaties gedocumenteerd door ze in honderden gedetailleerde tekeningen vast te leggen. Later heb ik samen met mijn Berlijnse collega's en onderzoekers van de Medische Hogeschool van Harvard die schetsen vergeleken met het patroon van de plooien of windingen in de visuele cortex van VanValkenburgh, dat we met behulp van een MRI-scanner zichtbaar hadden gemaakt. De tekeningen kwamen exact overeen met het verloop van een neuronale activeringsgolf die de windingen van zijn hersenschors volgde.
    Al sinds de jaren '40 van de vorige eeuw is uit dierproeven bekend dat bepaalde vormen van hersenletsel een zogeheten cortical spreading depression (CSD) teweegbrengen. Daarbij gaat er een golf van elektrische activiteit door het hersenweefsel, te vergelijken met de wave die toeschouwers in een voetbalstadion maken. Het woord depression heeft betrekking op het feit dat de massale instroom van elektrisch geladen deeltjes ertoe leidt dat zich aan de buitenkant van het membraan van de zenuwcellen een sterke negatieve lading ophoopt, waardoor het omringende weefsel wordt opgeladen. Neuronen die sterk geprikkeld worden, produceren grote hoeveelheden kaliumionen. Wanneer de concentratie daarvan een bepaalde drempelwaarde heeft bereikt, verspreiden die ionen zich, zodat ze naburige cellen 'aansteken'. Zo komt er een kettingreactie op gang.
 
Hotspots in de hersenschors
Computersimulaties die ik met mijn collega's aan het Instituut voor Fysica van de Humboldt-universiteit in Berlijn heb uitgevoerd, doen vermoeden dat het van het patroon van de windingen van de hersenschors afhangt over welke hersengebieden de CSD-golf zich verspreidt. Berekeningen op basis van de data van VanValkenburgh leverden twee hypothesen op. Om te beginnen vermoedden wij dat er in de hersenschors zogeheten hot spots bestaan, waar de kans het grootst is dat er een CSD ontstaat. Volgens onze bevindingen liggen die vooral bij het begin van de hersengroeven (sulci) en in de sterk geplooide zijwanden. Daar kan gemakkelijker een communicatiestoornis tussen hersencellen optreden en uitgroeien tot een CSD. De tweede hypothese luidt dat de golf zich langs bepaalde routes door de hersenschors voortplant. Aangezien de hersengroeven bij ieder mens anders lopen, ontstaat zo een individueel golfpatroon dat fortificaties en andere verschijnselen teweegbrengt.
     Onze computersimulaties hebben ook argumenten opgeleverd voor nog een derde hypothese, die zou kunnen verklaren waarom de CSD zich niet uitbreidt over de gehele hersenschors, maar ruimtelijk nauw begrensd blijft. Vermoedelijk bestaat er een beschermend mechanisme dat ervoor zorgt dat de golven slechts in ťťn richting lopen, in plaats van concentrische cirkels te vormen. Dat remmende mechanisme zou iets te maken kunnen hebben met de toename van de bloedtoevoer in uitgestrekte gebieden van het brein die in geval van migraine vaak optreedt. De CSD zelf gaat namelijk juist gepaard met een lokale afname van de bloedtoevoer.
    Natuurlijk moeten onze hypothesen nog nader worden getoetst in klinische studies. Verbeterde wiskundige modellen moeten vooral meer anatomische details bevatten met betrekking tot de stratificatie van het brein en de dichtheid en het verloop van de zenuwverbindingen tussen verschillende hersengebieden. Aangezien het momenteel technisch nog niet mogelijk is de migrainegolf direct te registreren met elektro-encefalografie (EEG) of soortgelijke methoden (zie kader pag. 38), moeten we onze theorieŽn vooralsnog met computermodellen onderbouwen.
    Dierproeven zijn niet goed bruikbaar bij het onderzoek naar migraine-aura's. Om te beginnen is het lastig vast te stellen of dieren aura's zien wanneer ze hoofdpijn hebben, en daar komt bij dat de hersenschors bij dieren heel anders geplooid is dan bij de mens. Hopelijk zullen nieuwe computermodellen ons in staat stellen de oplossing te vinden voor een aantal nog onbeantwoorde vragen. Zoals: waarom ziet twee derde van de migrainepatiŽnten helemaal geen aura's? Wordt bij hen de CSD op de een of andere manier gecompenseerd, of dringen de symptomen bij hen simpelweg niet door tot het bewustzijn?
    De meeste controverse bestaat echter over de vraag: waar komt de voor migraine zo kenmerkende hoofdpijn vandaan? En wat is het verband tussen die hoofdpijn en de CSD? Elke CSD-golf gaat gepaard met de uitscheiding van stoffen die in de hersenvliezen kunnen binnendringen en daar een schadelijk effect hebben. In de medische wereld duidt men die stoffen wel aan als 'ontstekingssoep' (inflammatory soup). Op grond van onze computersimulaties gaan we ervan uit dat de manier waarop en de mate waarin die schadelijke stoffen de hersenvliezen binnendringen, afhangen van het golfpatroon van de CSD en dat daardoor de pijnsymptomen van persoon tot persoon verschillen.
    Een belangrijke stap voorwaarts zou zijn als we erin slaagden de exacte anatomische route van de verschillende golf-patronen te correleren met de symptomen van een migraineaanval. Dat zou ook nieuwe aangrijpingspunten bieden om migraine gerichter te behandelen. Het is bijvoorbeeld denkbaar dat men dan de CSD in een gewenste richting kan afbuigen door van buitenaf prikkels toe te dienen. Methoden die in aanmerking komen, zijn onder andere lokale stimulatie met elektrische stroom, magnetische velden of gefocusseerd ultrageluid. Misschien is het zelfs mogelijk de eigenschappen van het hersenweefsel bij de hot spots en langs de route waarlangs de golf zich voortplant ingrijpend te veranderen. Zo zouden we de migrainegolf al in een vroeg stadium een halt kunnen toeroepen of zelfs voorkomen dat hij ontstaat ó met als gevolg dat de aanval uitblijft.
    Hoewel de eerste aanwijzingen voor het bestaan van CSD's al ruim 70 jaar geleden zijn ontdekt, krijgen we pas de laatste tijd geleidelijk meer inzicht in de oorzaken van de migraine-aura's. Beeldvormende scantechnieken, in combinatie met computermodellen, hebben al veel duidelijk gemaakt over de rol die de auragolven spelen. Waar we nu behoefte aan hebben, zijn concrete case studies.
    Daarvoor zouden we gebruik kunnen maken van citizen science. Deze 'burgerwetenschap' houdt in dat leken een bijdrage leveren aan wetenschappelijk onderzoek door bijvoorbeeld volgens instructies van deskundigen hun eigen migraine-aura's 'zorgvuldig te documenteren. Die aantekeningen kunnen dan in verband worden gebracht met de structuur van de hersenschors van de persoon in kwestie en ingevoerd worden in een computermodel. Zo kunnen patiŽnten actief deelnemen aan het onderzoek naar hun ziekte ó en tegelijk meehelpen om vooroordelen ten aanzien van migraine uit de weg te ruimen.

DE AUTEUR
MARKUS DAHLEM is neurofysicus en doet aan het Instituut voor Fysica van de Humboldt-universiteit in Berlijn onderzoek naar oorzaken en verschijningsvormen van migraine.

MEER OVER DIT ONDERWERP
Hot Spots and Labyrinths: Why Neuromodulation Devices for Episodic Migraine should be Personalized. M.A. Dahlem e.a. in Frontiers in Computational Neuroscience 9(29), 2015.
Migraines and Cortical Spreading Depression. MA. Dahlem in Encyclopedie of Computational Neuroscience (red. D. Jaeger en R. Jung). Uitgeverij Springer. New York, Heidelberg, Dordrecht, Londen, 2015; pp. 1712-1720.
Migraine Aura - Retracting Particie-Like Waves in Weakly Susceptible Cortex. M.A. Dahlem en N. Hadjikhani in PLoS One 4, e5007, 2009.
De migraineaanval van de Amerikaanse tv-presentatrice Serene Branson kunt u zien op www.youtube.com/watch?v=4-QTS739cQw



Sommige migrainepatiŽnten zien tijdens een aanval typische zigzagpatronen. Op deze tekening is zo'n zogeheten fortificatie afgebeeld.
a het middageten kreeg mevrouw Pogge migraine. Migraine is hoofdpijn, ook als je helemaal geen hoofdpijn hebt.' Dat schreef Erich Kastner in 1931 in zijn kinderboek Pnktcben und Anton,. Die vileine opmerking bevat zeker een kern van waarheid: zo'n vijf procent van de migrainepatiŽnten voelt helemaal geen pijn of heeft af en toe een aanval zonder pijn. Maar dat is natuurlijk geen reden om migraine dan maar af te doen als een ingebeelde ziekte, zoals wel eens gebeurt. Kennelijk is de hoofdpijn slechts een symptoom van deze complexe aandoening, waarvan de oorzaken nog altijd niet volledig zijn opgehelderd. Migraine is een volksziekte. Twee op de vijf vrouwen en een op de vijf mannen hebben er minstens eenmaal in hun leven mee te kampen. Daarmee is migraine verantwoordelijk voor bijna drie procent van de totale ziektelast wereldwijd, zoals
bleek uit een onderzoek van de wereldgezondheidsorganisatie WHO. Dat onderzoek, voor het eerst uitgevoerd in 1990 en geactualiseerd in 2010, brengt tal van ziektebeelden in kaart en kijkt daarbij niet alleen naar de mortaliteit, maar ook naar de impact op de kwaliteit van leven. Op deze ranglijst staat migraine op de achtste plaats van de kwalen die de zwaarste belasting met zich meebrengen - en zelfs op de eerste plaats als we alleen de neurologische aandoeningen in ogenschouw nemen. Ongeveer 1 procent van alle mensen heeft minstens eenmaal per week een migraine-aanval. Soms heeft de patiŽnt tijdens zo'n
36
aanval ook een vervormde waarneming van zijn/haar eigen lichaam of van de omgeving. In 1995 heeft de arts John Todd daarvoor de term `Alice-in-wonderland'-syndroom gemunt. In de gelijknamige roman van Lewis Caroll (1832-1898) krimpt de titelheldin plotseling nadat ze van een paddestoel heeft gegeten, om even later zo groot als een reus te worden. Men vermoedt dat Caroll, die eigenlijk Charles Lutwidge Dodgson heette en zelf aan migraine leed, zich heeft laten inspireren door een veel voorkomend symptoom van de ziekte: de migraine-aura. Vanwege de spirituele connotaties van dat woord lijkt de term 'aura' een beetje ongelukkig gekozen. Zulke verschijnselen, die zich manifesteren als een soort mystieke halo rondom een object, komen daadwerkelijk voor. De visioenen in de
SAMENGEVAT
KETTINGREACTIE IN DE HERSENEN
1. Mensen die aan migraine lijden, maken vaak melding van eigenaardige optische verschijnselen - de zogeheten aura's. Ze zien in bepaalde delen van hun gezichtsveld bijvoorbeeld zigzagpatronen 5:if verwrongen vormen. 2. Die aura's vinden hun oorsprong in een depolarisatiegolf die zich door de hersenschors voortplant. Op welke manier die golf verband houdt met de hoofdpijn die meestal op de aura's volgt, is nog altijd onbekend. 3. Met behulp van computersimulaties proberen onderzoekers te achterhalen op welke plaatsen in het brein migrainegolven ontstaan en welke routes ze volgen, zodat we in de toekomst misschien het ontstaan en de voortplanting van die golven gericht kunnen tegengaan en zo de hoofdpijn voorkomen.



Tussenstukken:
SAMENGEVAT
KETTINGREACTIE IN DE HERSENEN
1. Mensen die aan migraine lijden, maken vaak melding van eigenaardige optische verschijnselen ó de zogeheten aura's. Ze zien in bepaalde delen van hun gezichtsveld bijvoorbeeld zigzagpatronen of verwrongen vormen. 2. Die aura's vinden hun oorsprong in een depolarisatiegolf die zich door de hersenschors voortplant. Op welke manier die golf verband houdt met de hoofdpijn die meestal op de aura's volgt, is nog altijd onbekend. 3. Met behulp van computersimulaties proberen onderzoekers te achterhalen op welke plaatsen in het brein migrainegolven ontstaan en welke routes ze volgen, zodat we in de toekomst misschien het ontstaan en de voortplanting van die golven gericht kunnen tegengaan en zo de hoofdpijn voorkomen.


KARAKTERISTIEK VERLOOP IN FASEN Migraine is een chronische ziekte die zich manifesteert in terugkerende aanvallen met een typisch verloop. Zo'n aanval begint vaak met een aankondigingsfase die een dag duurt en waarin de patiŽnt geeuwhonger heeft, erg gevoelig is voor licht en zeer geagiteerd is. In ongeveer twee derde van de gevallen volgt dan een aurafase. Pas daarna, maar soms ook gelijktijdig met een aura, treedt het voornaamste symptoom van de migraine op: de kloppende, meestal halfzijdige hoofdpijn die wel drie etmalen kan aanhouden. De pijn wordt erger bij fysieke inspanning en kan gepaard gaan met misselijkheid.




DE MIGRAINEAANVAL REGISTREREN - MAAR HOE?
Zelfs met moderne beeldvormende scantechnieken kunnen onderzoekers een zogeheten cortical spreading depression (CSD) niet nauwkeurig zichtbaar maken. Dat heeft verschillende oorzaken. Om te beginnen treedt zo'n migrainegolf spontaan op, zodat he. tmoeilijk is bij experimenten in het laboratorium precies het juiste moment te treffen. Ten tweede plant de golf zich slechts uiterst langzaam voort. Hij heeft ongeveer tien minuten nodig om een hersenwinding van drie centimeter te doorlopen. En ten derde wordt de EEG-meting aan het schedeloppervlak gestoord door ruis, afkomstig van fluctuaties in de hersenvliezen die net zo langzaam verlopen. Om een CSD goed te kunnen volgen, moet men dus elektroden direct op de hersenschors aanbrengen, hetgeen maar in enkele gevallen mogelijk is, bijvoorbeeld tijdens een hersenoperatie. Dankzij de fMRI-techniek is het in elk geval mogelijk een grove reconstructie te maken van een migraine-golf aan de oppervlakte van het brein. Op de afbeeldingen hieronder zien we een dergelijke projectie in de primaire visuele cortex in het achterhoofd. De CSD trekt hier met een snelheid van twee ŗ drie millimeter per minuut door de hersenschors.



VERSTREKEN TIJD
0 minuten 111111S-- Primaire visuele cortex (wit)
A, 21,3 minuten Geactiveerd gebied (rood en geel)
23,4 minuten
24,5 minuten
26,6 minuten
(Bron: National Review of Neurology, 2013, pp. 637-6441


IRP:  



Naar Beslissingen , Psychologie lijst , Psychologie overzicht , of site home .
 

[an error occurred while processing this directive]